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金梅林教授团队研究表明SARS-CoV-2 棘突蛋白 Q493K 和Q498H突变促进病毒在小鼠上适应
来源:pg电子娱乐 发布时间:2021-05-24

SARS-CoV-2 鼠适应性毒株小鼠致病特征

SARS-CoV-2 鼠适应性毒株小鼠致病特征

受体结合域Q493K和Q498H突变介导其与小鼠ACE2的结合

受体结合域Q493K和Q498H突变介导其与小鼠ACE2的结合

Resiquimod 体内、体外抗SARS-CoV-2作用

Resiquimod 体内、体外抗SARS-CoV-2作用

 一个理想的动物模型对于SARS-CoV-2发病机制探索、药物研发和疫苗评价至关重要。我校金梅林团队近期一项研究表明突变病毒LG株可以感染老年鼠,但青年鼠感染后没有表现出任何病症。基于此成果,研究者将野生SARS-CoV-2毒株分别在老年和青年鼠上传代,获得了一株在小鼠上复制能力强且致病性高,甚至能引起小鼠死亡的SARS-CoV-2毒株WBP-1。小鼠感染该毒株后呼吸道及肺脏病理损伤明显。肺脏小血管周围有大量淋巴细胞渗出。此外,该病毒可以引起小鼠肺部血管内血栓形成,与SARS-CoV-2在人类和恒河猴中引起的病理模式相似。

该研究通过对不同代次小鼠的肺脏匀浆上清液进行全基因组测序,进而分析了SARS-CoV-2在小鼠传代过程中适应性突变的动态过程。对所分离的5株病毒进行小鼠致病性分析后,选择致病性最强的WBP-1进行全基因组测序。经序列比对,研究者发现该毒株含有一段氨基酸缺失和多个氨基酸突变,其中Spike(S)蛋白有两个氨基酸突变位点Q493K和Q498H,并且这两个位点均在受体结合域(RBD)上。研究者发现WBP-1毒株可以感染超表达鼠源ACE2(mACE2)的Hela细胞,而野生SARS-CoV-2毒株不能感染上述细胞,说明mACE2介导了WBP-1入侵细胞。

为了进一步验证WBP-1毒株S蛋白Q493K和Q498H增强了其与mACE2结合力,研究者运用biolayer interferometry试验,发现单一的Q493K或Q498H突变均可促使RBD蛋白与mACE2结合,并且两个不同位点同时突变对该结合力具有叠加效应,而Q493K和Q498H突变不影响RBD与人源ACE2(hACE2)的亲和力。

最后,研究者运用WBP-1毒株验证了TLR7/8激动剂Resiquimod(R848)用于SARS-CoV-2的早期治疗。5倍LD50WBP-1感染小鼠后,R848连续给药四天。未给药组小鼠在第二天(2 dpi)体重开始降低,5 dpi下降至原始体重的80%,6 dpi未给药组小鼠全部死亡。而给药组小鼠仅仅在2 dpi体重轻微减轻,未出现小鼠死亡,并且精神状态良好。同时R848显著降低了SARS-CoV-2在肺脏和气管的病毒载量。因此,该鼠适应毒株为SARS-CoV-2发病机制探索、药物研发和疫苗评价提供强有力的工具。

近日,研究成果以 “Q493K and Q498H substitutions in Spike promote adaptation of SARS-CoV-2 in mice”为题在柳叶刀子刊EBioMedicine上发表。pg电子博士生黄坤和博士后张宇飞为该论文第一作者,金梅林教授为该论文通讯作者。该研究得到国家重点研发计划 (2020YFC0845600) ,湖北省应急科技攻关项目 (2020FCA046) 和Robert A. Welch 基金(C-1565)的资助。

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